Knyszyn jest jednym z najstarszych miast w regionie. Pierwsze wzmianki o Knyszynie pochodzą z 1358 r., ale już wcześniej istniała tu osada.

W przeszłości tereny te należały do  m.in. Króla Kazimierza Jagiellończyka, kniazia Michała Glińskiego, króla Zygmunta Starego czy Mikołaja Radziwiłła. W 1528 r. Knyszyn oraz okoliczne tereny przeszły w posiadanie króla Zygmunta Augusta, wówczas 8-letniego, w związku z czym jego dobrami zarządzała matka, królowa Bona.

W 1568 r. król Zygmunt August nadał Knyszynowi prawa miejskie. Wybudowano wówczas ratusz, łaźnie, budynek wagi, oraz wybrukowano ulice.

Knyszyn stał się ulubionym miejscem pobytu króla Zygmunta Augusta, który miał tu swój dwór, stadninę koni i sadzawki. Stąd władał Rzeczpospolitą Obojga Narodów, a swój wolny czas w Knyszynie spędzał na polowaniach w pobliskiej Puszcze Knyszyńskiej. Udokumentowanych jest 19 pobytów króla w tym mieście, łącznie ok. 5000 dni. Zygmunt August zmarł 7 lipca 1572 r. w Knyszynie. Został pochowany na Wawelu, ale jego serce zostało w Knyszynie.

Panowanie Zygmunta Augusta to okres rozkwitu miasta. Niestety później nastąpiły gorsze czasy. Wojny potopu szwedzkiego zniszczyły miasto i okolice. To samo stało się w okresie tzw. wojen północnych na początku na początku XVIII w., kiedy morowe powietrze spowodowało że w latach 1709 – 1711 w mieście zostało tylko 6 rodzin. W czasie rozbiorów Polski Knyszyn najpierw znajdował się pod panowaniem Prus (wówczas do miasteczka napłynęło wiele Niemców, uporządkowano chaotyczną zabudowę miejską, wytyczona nowe parcele, wybudowano kolejny ratusz ), a następnie w granicach Cesarstwa Rosyjskiego. Wtedy licznie sprowadzili się tu Żydzi. XIX był czasem rozkwitu Knyszyna. Działało tu wiele zakładów, przede wszystkim włókienniczych. W mieście obok kościoła katolickiego, działały zbór ewangelicki, cerkiew prawosławna (potem unicka ) i synagoga.  Niestety I i II wojna światowa zdegradowały miasto pod względem gospodarczym.

W trakcie II wojny światowej Knyszyn został zniszczony w około 80%. Ludność żydowska została wysiedlona, bądź wywieziona do obozów.

Po II wojnie światowej znaczenie Knyszyna zmalało z uwagi na utworzenie powiatu w Mońkach.

Obecnie gmina Knyszyn ma powierzchnię ponad 12 tys. hektarów, a dużą jej część zajmują lasy m.in. Park Krajobrazowy Puszczy Knyszyńskiej. Gmina liczy ok. 5 tys. mieszkańców.

Jednym z najcenniejszych zabytków jest układ urbanistyczny miasta. Centralny rynek z promienistym układem ulic został wytyczony z polecenia królowej Bony i przez 500 lat został on nienaruszony. Rynek powstał na skrzyżowaniu starych traktów z Goniądza do Grodna, oraz z Tykocina do dworu w Wodziłówce.

Poza tym warty odwiedzenia jest zabytkowy dom przy ulicy Kościelnej, kościół parafialny, lamus plebański z 1808 r., oraz leżący nieopodal miasta cmentarz żydowski.